编者按:目前,新辅助治疗已成为局部晚期及部分早期乳腺癌的优化治疗模式。既可以使肿瘤降期优化局部手术,又可以获得疗效及预后信息以指导辅助治疗、改善生存,更是绝佳的个体化疗效预测和新药研发平台。基于新辅助平台进行转化研究,对于筛选获益人群、预测有效方案,实现治疗的个体化、精准化具有重要价值。在“2024全国乳腺癌大会”上,中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授做了《基于新辅助平台的转化研究思考》的报告,本文特进行介绍。
基于新辅助平台的转化研究范例
I ⁃SPY2研究始于2009年,是一项针对早期乳腺癌的持续多中心、随机、非盲、II期新辅助临床试验,是“平台型研究”的基石。采用适应性随机化设计,在一个试验框架内对比共同的对照组,对多个试验组、多组人群同时进行评估,通过后续的转化性分析,获得有效人群及方案信息,其系列研究结果多次在国际高水平期刊和学术会议上报道。
2022年研究者纳入I-SPY 2研究10个治疗臂的990名患者,基于基因组、蛋白组、磷酸化蛋白组等多组学数据,系统性揭示了各治疗臂的疗效预测标志物,优化基于HR或HER2状态的乳腺癌分子分型,并提出相应治疗策略。2023年报道了ctDNA可早期预测高危HER2阴性乳腺癌新辅助化疗疗效,为后续临床试验设计提供理论依据。
徐莹莹教授团队参与的一项评估新辅助替雷利珠单抗联合P-EC化疗在早期TNBC中疗效与安全性的II期单臂研究(TREND),收集了基线、一周期后及手术后的肿瘤组织与外周血标本,分别应用scRNA-seq、scTCR-seq、CyTOF、RNA-seq、WES和多重免疫荧光等方法进行多组学检测。由于免疫微环境是动态变化的,我们不仅筛选出基线与pCR相关的基因构建预测模型,还增加维度,在一周期后及手术后两个时间点分别根据基因变化趋势特征和pCR与否进行聚类分析,发现T细胞活化、淋巴细胞增殖和相关免疫功能在pCR人群中显著上调。
新辅助免疫治疗的疗效评估
功能健全的肿瘤引流淋巴结富含肿瘤特异性PD-1+ CD8+ T细胞,是肿瘤相关抗原呈递、T细胞活化的关键部位,与免疫治疗疗效密切相关。目前常用的新辅助治疗评估体系为MP分级系统,其弊端在于仅评估原发灶,不包含淋巴结。KEYNOTE-522的亚组分析显示,淋巴结阳性患者在化疗联合免疫治疗中获得更高的pCR,但EFS获益却与淋巴结阴性患者相似,未能提供淋巴结状态在免疫治疗中的疗效价值信息。
徐莹莹教授团队在TREND研究中发现,与相同方案的新辅助化疗队列相比(非头对头),新辅助免疫治疗患者的淋巴结pCR率显著升高,且原发灶pCR率低于淋巴结。进一步进行scRNA及scTCR分析,提示接受免疫治疗的转移淋巴结中耗竭前体细胞远高于原发灶;TCF7和T细胞活化通路在转移淋巴结中显著富集,表明即使发生转移,淋巴结中仍有大量处于早期耗竭状态的T细胞,更有潜力被免疫治疗所逆转和激活。TREND研究表明,转移淋巴结能更快、更有效地响应免疫治疗,它们在免疫治疗疗效评估体系里应具有更重要的价值。对于新辅助治疗的局部目的而言,淋巴结的缓解也为腋窝降期手术提供了更多机会。
新辅助免疫治疗疗效评估时机
徐莹莹教授团队在TREND研究中也发现了一种与超进展、假进展等不同的非典型反应模式——“早期反应”,即在治疗早期即达到临床CR,且发生早期反应的患者更倾向于获得pCR。为探索早期反应患者的肿瘤局部微环境特征,进一步分析了治疗前、治疗一周期后以及完成全疗程新辅助治疗后的转录组及免疫组学数据,发现在pCR患者中,免疫相关通路在一周期治疗后即被显著激活,早期发生富集的通路与完成治疗后一致;而non-pCR患者,一周期治疗后各通路激活情况与未经治疗时相差无几,免疫相关通路的激活也更晚发生。免疫组学证据显示在早期反应人群中,CD4+T细胞和B细胞在局部肿瘤微环境富集,而具有逆转潜能的耗竭中期T细胞比例更高。以上转化性研究结果提示,在患者接受新辅助免疫治疗1-2周期后即可通过临床和穿刺病理评估进行早期判断,筛选出免疫敏感患者继续治疗,而对反应较差、局部肿瘤免疫状态不佳的患者考虑早期方案调整。
综上所述,基于新辅助平台的转化研究,是通过聚焦未被满足需求的临床问题及关键科学现象,利用高质量临床队列数据,结合生物样本及高通量测序,对肿瘤及微环境进行分子层面的深入剖析,进一步界定优势人群、鉴定有效方案、获取耐药信息,从而指导个体化治疗以改善患者生存。临床为框架、转化为基石,以期真正实现新辅助治疗理论与实践的共融,搭建通往乳腺癌精准治疗的桥梁。